適應(yīng)癥

特發(fā)性肺纖維化（ IPF）、慢性阻塞性肺?。–OPD）等

項(xiàng)目簡(jiǎn)介

Ziritaxestat（GLPG1690），是比利時(shí) Galapagos 公司開(kāi)發(fā)的一種咪唑并 吡啶類化合物， 目前正處于臨床 III 期研究階段。該藥主要通過(guò)選擇性的與 Autotaxin（ATX）結(jié)合，抑制 ATX 水解磷酸鍵（溶血磷脂膽堿 LPC →溶血磷脂 酸 LPA）的功能，降低 LPA 的組織濃度，達(dá)到改善或抑制纖維化疾病的效果。

目前僅有原研公司對(duì) Ziritaxestat 的合成方法進(jìn)行了報(bào)道。鑒于其優(yōu)良 活性及優(yōu)異臨床表現(xiàn)，我們對(duì)其合成工藝進(jìn)行研究，設(shè)計(jì)了全新的合成路線。 采用二組分環(huán)合反應(yīng)、Curtius 重排反應(yīng)、Buchwald 偶聯(lián)反應(yīng)等共 8 步反應(yīng)得 到終產(chǎn)物，反應(yīng)總收率 20.4 %，純度 99.73%。新路線成功地避免了劇毒的 KCN 以及劇毒且價(jià)格昂貴的異腈的使用。整條路線所用原料價(jià)廉易得， 反應(yīng)操作簡(jiǎn) 便且后處理簡(jiǎn)單，環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況

本工藝項(xiàng)目已于 2019 年 11 月申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專利，專利名稱：一種 ATX 抑制劑 Ziritaxestat 的合成方法，申請(qǐng)?zhí)枺?nbsp;201911202357.7。 同時(shí)，以 Ziritaxestat 為參照藥物，進(jìn)行了創(chuàng)新藥物的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)，獲得了活性優(yōu)良 的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的潛在治療藥物，具備良好的開(kāi)發(fā)前景，相應(yīng)專利申請(qǐng)?zhí)?nbsp;為：202010070245.7、202010043108.4。

市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)

Ziritaxestat 是 First-in-classATX 抑制劑，目前正處于臨床 III 期研 究階段，已成為在 ATX-LPA 功能軸的研究中舉足輕重的藥物。在體內(nèi)外試驗(yàn)中， Ziritaxestat 均可以顯著降低纖維化組織及血漿中的 LPA 水平，在纖維化相 關(guān)疾病中表現(xiàn)出優(yōu)良的治療效果，有望成為第一個(gè)靶點(diǎn)和作用機(jī)制確切的 IPF 治療藥物，填補(bǔ)該疾病治療的空白，在纖維化治療領(lǐng)域具有開(kāi)創(chuàng)性的意義，市 場(chǎng)前景廣闊。

目前進(jìn)度

正在對(duì)該路線進(jìn)行深入的工藝優(yōu)化及中試放大研究，以期實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。 同時(shí)正積極開(kāi)展衍生物的開(kāi)發(fā)工作，獲得更加具備應(yīng)用價(jià)值的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)項(xiàng)  目。